中重度银屑病的维持治疗
本帖最后由 信步杏庭 于 2015-4-13 14:42 编辑中重度银屑病的维持治疗
来源：中华皮肤科杂志作者：杨莹 陈敏 崔盘根
银屑病目前尚是一种不可治愈的疾病，大部分患者不能实现长期的临床缓解，因此需要维持治疗以达到长期缓解的目的。然而，国外研究指出，接受传统治疗及光疗的中重度银屑病患者中约 20% 不能坚持为期 1 年的治疗，接受生物制剂治疗的银屑病患者中 10% - 15% 在第 1 年就中断治疗，而中重度银屑病患者中断治疗后多数在 2-6 个月内复发，影响疗效且增加经济负担，因此强调中重度银屑病的维持治疗很有必要。
银屑病维持治疗的定义尚未明确，Mrowietz 等提到，中重度斑块型银屑病的治疗分为两个阶段，即诱导阶段和维持阶段。诱导阶段定义为 16 周，可根据情况适当延长到 24 周，维持阶段即为诱导阶段之后的时间段。本文提出的维持治疗概念指的是皮损基本消退之后的治疗。
一、原因
中重度银屑病患者维持治疗的原因主要与其复发有关，目前认为银屑病是 T 细胞免疫介导的慢性炎症性疾病，其发病机制与病原微生物或机械性刺激损伤导致树突细胞、巨噬细胞激活特定 T 细胞（如 Th1 细胞，Th17 细胞）后释放肿瘤坏死因子 (TNF)-α、干扰素 (IFN)-γ等炎症因子诱导角质形成细胞损伤引起的恶性循环有关，但有关银屑病患者中断治疗后复发的机制尚无明确定论。
Johnson-Huang 等研究一组中断依法珠单抗治疗后复发的中重度银屑病患者发现，CD3+T 细胞、中性粒细胞、CDllc+ 及 CD83+ 髓样树突细胞均有增加，但 CDlc+ 非游走细胞不增加，在复发的皮损处发现大量的 CDllc+CDlc- 炎症髓样树突细胞。
依法利珠单抗阻止了循环中游走的炎症髓样树突细胞前体以及 T 细胞进入皮肤，从而阻断二者引起的炎症因子瀑布，一旦中断治疗这些免疫细胞即重新移入皮肤，最终导致银屑病的复发，且在复发的皮损处发现依法利珠单抗改善的银屑病基因再次增加。
而 Suarez-Farinas等研究另一组依那西普治疗的银屑病患者发现，临床及病理学已经判愈的皮损，虽大部分炎症因子恢复正常水平，仍不能完全清除炎症，包括 IL-12p35，MXI，IL-22，IL-17，IFN-y5 种炎症基因改善不足 75%。
聚集在银屑病皮损组织中的 LYVE-1、WNT5A、RAB31、AQP9 基因不能恢复至正常基线水平，皮肤及淋巴管等的细微结构变化亦未完全恢复正常。上述研究均提示目前的治疗并未完全逆转银屑病的病理机制，因此需要维持治疗以期长期控制病情。
二、方法
目前，中重度银屑病患者维持治疗的常用治疗方法包括传统药物如甲氨蝶呤、环孢素、阿维 A、光疗，但目前的观点认为传统治疗长期使用的安全性有待考察，生物制剂由于其靶向作用，毒性较小，成为近来维持治疗的新选择。局部治疗亦是维持治疗的重要内容。
1．甲氨蝶呤：是一种抑制 DNA 合成酶的叶酸拮抗剂，影响上皮细胞复制，亦可抑制 T 细胞的活动，低剂量甲氨蝶呤（每周 0.1 - 0.3 mg/kg）体外试验时抑制淋巴细胞增殖不影响角质形成细胞。甲氨蝶呤对中重度银屑病疗效确切，但目前有关甲氨蝶呤维持治疗的临床证据较少。
荷兰内梅亨大学医院皮肤科较早对甲氨蝶呤维持治疗银屑病进行了系列临床研究。该院自 1971 年始对 Ingram 疗法（焦油浴、紫外线照射、地蒽酚）效果欠佳以及中断该治疗后迅速复发的银屑病住院患者采用低剂量甲氨蝶呤维持治疗，通常是入院第 2 或 3 周予甲氨蝶呤（每次 5 mg，间隔 12 h 每周 3 次）。
与此同时 Ingram 疗法继续进行直至皮损完全清除，入院第 5 周出院并停用 Ingram 疗法，以甲氨蝶呤维持治疗，平均于 10 个月后甲氨蝶呤逐渐减量至每次 2.5 mg，间隔 12 h 每周 3 次，部分患者减量至每次 1.25 mg，间隔 12 h 每周 3 次。
1980 年对上述患者进行回顾性研究发现，甲氨蝶呤平均治疗周期为 29 个月，平均累积量为 1.18 9。未进行维持治疗的患者复发周期为 1 个月（开始复发）至 5 个月（完全复发），而甲氨蝶呤维持治疗的患者复发周期为 1 年（开始复发）至 3 年（完全复发），且中断甲氨蝶呤维持治疗后未出现反跳现象。
甲氨蝶呤长期使用不良反应之一是肝损害，1984 年该院研究 44 例甲氨蝶呤维持治疗的银屑病患者肝活检的结果，指出肝损害与甲氨蝶呤累积量及维持治疗时间无明确关系，而与患者的年龄关系密切。
1993 年该院回顾性研究近 22 年来 113 例甲氨蝶呤维持治疗的重度银屑病患者，指出低剂量甲氨蝶呤（≤15 mg/ 周）维持治疗重度银屑病是一个相对安全的治疗手段，前提是必须慎重选择患者和治疗期间注重监测药物不良反应及药物间相互作用，推荐在非创伤性检测手段问世前，治疗初期 3 个月实施肝活检，后续每次剂量达到 1.5 g 的累积量时再次实施肝活检。
目前部分学者推荐Ⅲ型前胶原氨基端多肽 (procollagen typeⅢamino terminal peptide，PIIINP) 用于初筛肝纤维化。
2．环孢素：环孢素通常推荐短期间歇地用于银屑病的诱导治疗，但目前亦有不少文献报道环孢素用于维持治疗。普遍认为环孢素维持治疗银屑病剂量不应超过 5 mg.kg-1.d-1，大多数研究的剂量 < 3.5 mg.kg-1．d-1，建议维持治疗时间最好限制在 2 年以内。
Ozawa 等比较环孢素长期治疗银屑病的两种用法即持续治疗及间歇治疗，前者的起始剂量为 3 mg．kg-1．d-1 或 5 mg．kg-1．d-1，病情缓解后每周减量 0.5-1.0 mg．kg-1．d-1，根据病情以尽可能低的剂量 0.5 -3 mg．kg-1．d-1 维持治疗，后者的起始剂量为 3 -5 mg．kg-1．d-1，病情缓解后隔周减量 0.5 - 1.0 mg．kg-1．d-1，继而中断治疗。
中断治疗阶段外用强效或中效糖皮质激素，两者复发后均重复治疗，得出结论认为尽管两种治疗方法银屑病面积和严重程度指数 (PASI) 评分均改善>70%，但持续治疗疗效优于间歇治疗。
Ho 等一项为期 2 年的队列研究指出间歇治疗有效且相对于持续治疗更安全，Ohtsuki 等亦指出尽管间歇治疗疗效稍逊于持续治疗，考虑到持续治疗可能诱发恶性肿瘤，间歇治疗更为实用。环孢素维持治疗银屑病最常见的不良反应为肾毒性及高血压，但若环孢素剂量≤5 mg．kg-1．d-1，血清肌酐上升 <30% 基线，肾损害在中断治疗后可以恢复且中断治疗后未出现反跳现象，建议环孢素长期治疗的患者每年监测肾小球滤过率 ( CFR)。
3．阿维 A：阿维 A 通过改善细胞分化成熟等作用治疗银屑病，起始剂量通常为 25 mg/d，维持剂量为 20 - 50 mg/d。Dogra 等一项随机双盲平行研究显示，阿维 A 35 mg/d 的有效率高于 25 mg/d 及 50 mg/d，安全性优于 50 mg/d。银屑病皮损基本消退后，阿维 A 逐渐减量至最低有效剂量维持治疗（从 50 mg/d 减至 25 mg/d 再减至 25 mg 隔日服或 10 mg/d）。
普遍认为阿维 A 单药治疗寻常性银屑病患者的疗效不如联合治疗，因此阿维 A 常与宽谱中波紫外线 (WB-UVB)、窄谱中波紫外线 (NB-UVB)、PUVA 联合治疗，此时阿维 A 的剂量应低于单药治疗，> 25 mg/d 时患者通常不能耐受，一般为 10 - 25 mg/d。
阿维A的不良反应与剂量相关，低剂量的阿维 A(≤25 mg/d) 是银屑病长期维持治疗的理想药物，一项为期 5 年随访近 1 000 例阿维 A 治疗后患者的研究结果显示，阿维 A 无增加心血管疾病、肿瘤、糖尿病及炎症性肠病的风险，且阿维 A 属于非免疫抑制剂，无增加感染及发生肿瘤的风险，可作为合并慢性感染及免疫功能不全银屑病患者的理想治疗药物。阿维 A 治疗时如出现肝损害、高血脂或弥漫性骨肥大需中断治疗。
4．光疗：光疗是多数银屑病患者可选择的一线治疗手段，但考虑到其可能增加患皮肤肿瘤的风险，尤其是 PUVA，因此光疗维持治疗银屑病尚存在争议，其维持治疗的临床证据有限。Radakovic 等一项前瞻性对照研究显示，PUVA 中断治疗及维持治疗斑块型银屑病患者的平均复发时间分别为 (4.5±3.4) 和(4.6±3.4)个月，PUVA 短期维持治疗银屑病不能有效预防银屑病复发并且应避免使用 PUVA 维持治疗。
NB-UVB 安全性优于 PUVA，疗效优于 WB-UVB，是泛发型斑块状银屑病的一线治疗，NB-UVB 的标准方案是每周 3 次，根据患者的皮肤类型及最小红斑量 (MED) 调整剂量，至少治疗 3 个月。
Boztepe 等将 NB-UVB 标准治疗后 PASI 评分达到 75% 缓解的患者分为两组，一组中断治疗，另一组予 NB-UVB 每周 2 次维持治疗第 1 个 4 周，每周 1 次维持治疗第 2 个 4 周，指出 NB-UVB 维持治疗斑块型银屑病可能获得更长的缓解期。
ReUVB 即阿维 A 联合 UVB 治疗，相比二者单独应用，可使患者更快进入缓解期并获得更高的清除率，且可减少光疗的累积剂量，皮损基本消退后继以阿维 A 单药维持治疗是一个有效安全的银屑病治疗手段。
5．生物制剂：依那西普、依法利珠单抗（2009 年在美国禁用）、英夫利西单抗、阿达木单抗已较早证实用于维持治疗的安全性及有效性，近年来优特克单抗 (ustekinumab) 亦被证实适用于维持治疗。
一项长达 5 年的 PHONENIXI 研究中，经 ustekinumab 治疗后的银屑病患者根据 PASI 评分改善程度分为 2 组，初始反应组（PASI 改善≥75%）及部分应答组 (PASI 改善 <75%)，初始反应组患者在第 40 周接受每隔 12 周的 ustekinumab 45 mg 或 90 mg 维持治疗，部分应答组根据 PASI 评分改善程度在第 28 周或第 40 周接受每隔 8 周的 ustekinumab 45 mg 或 90 mg 维持治疗。
结果显示，68.7% 患者完成长达 244 周的治疗，初始反应组中 45 mg、90 mg 组获得 PASI 75 的患者分别占 79.1%、80.8%，部分应答组中 45 mg、90 mg 组获得 PASI 75 患者分别占 57.6%、55.1%，合计初始反应组及部分应答组患者显示，45 mg 组获得 PASI75、PASI90、PASI100 的患者分别占 63.4%、39.7%，21.6%，而 90 mg 组获得 PASI75、PASI90、PASI100 的患者分别占 72.0%、49%、26.4%，上述结果支持 ustekinumab 长期维持治疗银屑病有效并相对安全。
值得注意的是部分患者最初使用 TNF-α抑制剂依那西普、阿达木单抗、英夫利西单抗治疗有效，但维持治疗一段时候后可能出现疗效消失。Gniadecki 等研究显示，患者使用 3 种药物的时间由长至短依次为：英夫利西单抗 > 阿达木单抗 > 依那西普，患者 4 年后仍在使用英夫利西单抗、阿达木单抗、依那西普的百分率分别为 70%、40%、40%。
临床医生还需注意剂量固定的生物制剂用于肥胖患者时疗效可能会相对降低，Brezinski 等提出增加剂量能提高生物制剂治疗欠佳的中重度银屑病患者的疗效，且认为 TNF-α抑制剂及 ustekinumab 维持治疗的疗效优于间歇疗法，但提出使用超出标准的剂量前需平衡患者的利益风险比及综合考虑患者的疾病严重度、并发症及生活质量等情况。
6．局部治疗：银屑病局部治疗的常用药物包括：糖皮质激素、维生素 D3 及其衍生物、钙调磷酸酶抑制剂、维 A 酸、焦油、地蒽酚、角质剥脱剂如水杨酸和尿素及润肤剂。有研究指出，中断上述药物的局部治疗后，20% - 80% 的患者皮损短期内复发，88% 的患者皮损在 6 个月后复发。
因此局部治疗亦是中重度银屑病患者维持治疗的重要内容。强效糖皮质激素由于其临床不良反应并不推荐用于维持治疗，但强效糖皮质激素与维生素 D3 衍生物，无论是其混合剂型或是单独应用每天 1 次均是最有效的局部治疗药物，两种使用方法的疗效无明显差异。
目前没有一致的证据证明，上述局部治疗药物中某种药物具有明显优越性，临床应用中除考虑药物的有效性及安全性外，还需结合患者的需要、皮损类型、部位、范围及其他实际问题如美容、使用时间等选择合适的局部治疗药物。
中重度银屑病患者维持治疗的现状不佳，患者中断传统治疗及光疗的时间中位数为 6 - 12 个月，中断生物制剂治疗的时间中位数较前者稍长，为 12 - 20.5 个月。Yeung 等指出，患者中断传统治疗主要是因其药物不良反应，中断光疗主要起就医不方便，中断生物制剂主要是疗效消失或疗效不满意，提示银屑病维持治疗研究仍需继续努力。
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