银屑病关节炎患者迎来生物制剂时代（综述）
本帖最后由 信步杏庭 于 2015-4-13 16:56 编辑银屑病关节炎患者迎来生物制剂时代（综述）
来源：丁香园作者：王兴强
银屑病关节炎（PsA）是一种系统性慢性炎症性关节病，可引起全身多种组织病变，如外周和（或）中轴关节炎、肌腱附着点炎、指（趾）炎、皮肤指甲眼睛病变等。由于 PsA 的临床异质性较大，其临床治疗给大家提出了严峻的挑战。
虽然 PsA 与类风湿关节炎在免疫病理生理方面存在很多相似之处，但同时也有很多细微差别，所以我们应用生物制剂对其进行免疫靶向治疗的时候不得不关注到这些细微的差别。为此，DoQuyen 教授等在最近的 Rheumatology 上发表了一篇综述，对生物制剂在 PsA 的应用进行总结。
1. 临床特点与诊断
PsA是一种银屑病相关的慢性炎症性关节病。最近的研究表明，约20~30%的银屑病会发展为sA；而PsA中超过80%的患者银屑病皮损出现在关节症状之前，其时间间隔可达 10 年以上。当然 PsA 的皮肤表现也会与关节炎同时或在关节炎之后出现，从而给临床诊断带来困难。其诊断主要依赖于特征性症状和体征、实验室检查、影像学等。具体请参看相关指南和专著，此处暂不赘述。
PsA的病变包括附着点炎、指（趾）炎、前色素膜炎和虹膜炎。PsA 的胃肠道症状虽然不明显，但类似炎症性肠病样的胃肠道表现却很常见。发病高峰为 30~50 岁，无性别差异，但中轴关节受累的男女性别比为 3：1，而且与银屑病一样也有明显的遗传倾向，其中大部分患者还会与其他自身免疫性疾病重叠。
2. 免疫病理机制概述
PsA 在皮肤和关节损害中的免疫病理生理机制如下：
2.1 银屑病皮肤损害是由各型固有和获得性免疫细胞网络调控失常而导致的皮肤角质形成细胞异常增殖引起。PsA 皮肤中树突状细胞（DC）和辅助 T 细胞（Th1 和 Th17）增殖，分泌大量细胞因子，进一步使淋巴细胞活化增殖，从而形成恶性循环，最终导致皮肤损害（如图 1）。
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图1 PsA 皮肤损害的免疫病理机制
2.2 关节肿胀、疼痛、晨僵是PsA常见临床表现，也可出现关节损毁和畸形。其免疫病理机制可简述为两方面(图 2)：①关节局部细胞因子如IL-17、IL-6、IL-23异常增加，引起关节和附着点的慢性炎症，这种炎症的持续存在，激活破骨细胞引起骨质破坏；②另一假说认为，关节滑膜内T细胞表达视黄酸相关的孤儿受体γt(RORγt)，与配体IL-23结合而使T细胞活化增殖，分泌IL-6和IL-22激活局部成骨细胞，导致骨赘形成。
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图2 PsA关节炎的免疫病理机制(OC-破骨细胞，OB-成骨细胞，RANK-NFκB受体激活物)
3. 生物制剂治疗
PsA 治疗药物包括 NSAIDs、DMARDs、糖皮质激素、皮肤科用药及生物制剂。而生物制剂治疗 PsA 已取得了很大的进展。
3.1 TNF 拮抗剂（TNFi）
TNFi 作为一种最具代表性的生物制剂，已经改善了多种风湿病的临床预后。TNFi 对 PsA 各种类型均显示出了良好的疗效，甚至超过了传统 DMARDs 的疗效，并且具有抑制关节损毁的功效。目前美国 FDA 批准用于 PsA 治疗的 TNFi 包括：英夫利昔单抗（infliximab），依那西普（etanercept），阿达木单抗（adalimumab，ADA），戈利木单抗（golimumab）和赛妥珠（certolizumab pegol）。它们的临床试验结果汇总表如图3所示。
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图 3 TNFi 相关临床试验结果汇总表
一项 mata 分析纳入了 7 项设计良好的随机对照试验（RCT），结果显示各类 TNFi 之间，在对皮肤损害、外周和中轴关节炎的疗效方面并无差异。另一项随机双盲安慰剂对照的临床研究纳入 TNFi 初始治疗失败的 PsA 患者使用赛妥珠治疗，结果发现赛妥珠显效。这提示我们 TNFi 的转换是可以考虑的。
挪威的 PsA 生物制剂注册研究（NOR-DMARD）显示，TNFi 转换治疗的应答率比初始治疗有所下降（20~40%），而丹麦的 DANBIO 注册研究认为，TNFi 的二次或三次持续转换治疗，可以改善 PsA 的临床预后。
上述研究提示，TNFi的持续使用有益于PsA患者，但临床上总因为费用、患者对远期副作用的担忧等因素，在达到临床低活动度时不得不减量甚至停用该生物制剂。仅一项前瞻性临床研究对缓解期PsA患者减量使用 ADA(40mg/4w)治疗，随访 28w 后，88.6% 患者仍保持临床缓解，但此剂量下仅 17.6% 的 RA 患者维持缓解。这提示 PsA 的 TNFi 减量或停用条件比 RA 宽松。
总之，TNFi 对各类型 PsA，尤其是严重的活动性 PsA 均有效，而 TNFi 转换和减量停用，则需要个性化治疗方案和更多的循证依据。当然，在其临床应用中还应注意一个问题：TNFi 与传统 DMARDs，特别是甲氨蝶呤联用，是否能产生协同作用？这需要设计良好的 RCT 进行证实。
3.2 IL-12/IL-23 抑制剂
优特克单抗（Ustekinumab）属于 IL-12/IL-23 抑制剂，直接抑制参与免疫病理反应的细胞因子。一项多中心双盲安慰剂对照的药物临床实验（P-SUMMIT），纳入了 1615 名 PsA 患者，随机按 1：1：1 分为安慰剂组、45mg 和 90mg 优特克单抗治疗组，进行了1年的随访。研究结果显示ACR20/50/70和PASI75达标率分别为 49.5%、27.9%、14.2% 和 62.4%，较对照组有明显改善（22.8%、8.7%、2.4% 和 11%）。同时患者的自评问卷也显示，优特克单抗对附着点炎、指 (趾) 炎和关节功能也有较好的疗效。
但有趣的是，TNFi 初始治疗的 PsA 患者换用优克特单抗治疗，发现其应答率还是不如 TNFi 初始治疗，这与 TNFi 之间的转换相似。但值得注意的是，优克特单抗也同样能抑制关节损毁性进展。总之，这些药理临床试验均显示出优克特单抗治疗 PsA 安全有效的特点。
3.3 IL-17 抑制剂
IL-17 是 Th17 及其他某些细胞分泌的细胞因子，也存在于银屑病皮损和附着点炎中。目前有 3 种针对 IL-17 的抑制剂在进行临床药物试验，包括诺华单抗（secukinumab）、ixekizumab 和 brodalumab。前两种属于抗 IL-17A 的单克隆抗体，后者是针对 IL-17A 受体的单克隆抗体。
值得欣慰的是，这三种生物制剂的药物临床试验显示，其对皮肤银屑病具有很好的疗效。例如诺华单抗的临床Ⅱb 期 RCT 显示，在为期12周的治疗后，150mg和75mg治疗组患者PASI75达标率分别为81%和57%，而安慰剂组仅为 9%。针对ixekizumab 也同样开展了 RCT，结果显示 ixekizumab 治疗组中 77% 患者 PASI 改善（vs安慰剂组8%）。
研究者还利用视觉模拟评分（VAS）对 PsA 患者关节疼痛进行评估，结果发现这两种 IL-17 抑制剂同样可以显著改善关节症状。这些结果在 brodalumab 的Ⅱ期临床试验也再次得到验证。另一项纳入 24 名 PsA 患者的 RCT 显示，诺华单抗能显著减低HAQ残疾指数（HAQ-DI）和CRP。Brodalumab用于PsA患者身上也得到了相似的结果。
总之，IL-17 抑制剂在皮肤银屑病和 PsA 的治疗上均显示出了很好的疗效，但仍然需要对这些药物的安全性、有效性等进行长期观察。
3.4 磷酸二酯酶抑制剂
阿普斯特（Apremilast）是一新型口服磷酸二酯酶抑制剂，其药理作用是（图 4）：免疫细胞表面的 Toll 样受体（LR4）被激活后，可通过一系列下游信号转导引起 NFκB 活化，前炎症介质如 IL-23、TNF-α转录表达增加；同时 G 蛋白偶联受体（GPCRs）可以激活腺苷酸环化酶（AC）导致第二信使 cAMP 增多，可引起 cAMP 效应元件结合蛋白（CREB）磷酸化，使抗炎相关基因表达增加。而这两条途径中，CREB 结合蛋白（CBP）和 p500 成为了共同信号分子，阿普斯特通过抑制磷酸二酯酶（PDE4）活性，使 cAMP 增多，抗炎因子增加，同时还可通过竞争 CBP 抑制前炎症因子的表达。
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图 4 阿普斯特与 tofacitinib 作用机制
阿普斯特的临床Ⅱ期研究予活动性PsA患者20mg-bid、40mg-bid及安慰剂治疗，12周后ACR20达标率分别为43.5%、35.8%和11.8%。该药的Ⅲ期实验纳入了1504名患者，按1：1：1随机分为安慰剂组、20mg-bid和30mg-bid药物组，16周后三组的ACR20达标率分别为31%、38% 和 19%。而52周的随访结束后发现，仅58%的患者达到ACR20缓解，ACR50和ACR70达标率也较低。
值得一提的是，目前阿普斯特在临床试验中表现出良好的耐受性，未见难以耐受的不良反应报道。
3.5 CTLA-4 抑制剂
作为 CTLA-4 抑制剂代表药的阿巴西普（Abatacept），对 RA 的疗效堪比 TNFi，但其对 PsA 的有效性并无太多数据支持。一项随机双盲安慰剂对照的 RCT 观察到，10mg/kg 剂量下 6 个月的 ACR20 达标率为 48%（vs 安慰剂组 19%），并且 TNFi 初始治疗患者转换阿巴西普治疗后，疗效并不如 TNFi。目前对阿巴西普疗效评估的更多研究正在进行。
3.6 IL-6 抑制剂
妥珠单抗（Tocilizumab）是一种针对 IL-6 受体的人源性单克隆抗体。其对 RA 的治疗作用已经得到证实，对 PsA 的有效性及安全性正在研究中。
之前已经报道了妥珠单抗治疗强直性脊柱炎（AS）无效的 RCT，另外 Atsushi 等也报道了 2 名 PsA 患者使用妥珠单抗后仅使CRP下降，而皮肤和关节症状未见改善。然而最近 Michael 等却报道了相反的病例：一名 TNFi 治疗失败的 PsA 患者改用妥珠单抗后，其关节肿胀疼痛和晨僵症状改善。总之，该生物制剂对PsA的疗效需要科学评估。
3.7 蛋白酪氨酸激酶抑制剂
蛋白酪氨酸激酶如 JAK1、JAK2、TYK2 等在促炎因子的转录表达中充当了重要作用（图 4）。JAK 抑制剂的代表药 tofacitinib 已经被 FDA 批准用于 RA 的治疗，但其也表现出对 PsA 的治疗潜能。一项针对皮肤银屑病的临床Ⅱ期实验显示，中到重度银屑病患者口服 tofacitinib（5mg-bid 和 15mg-bid）治疗 12 周后，患者的疾病严重程度、临床症状及生活质量均有所改善。
3.8 CD20 抑制剂
利妥昔单抗，作为一种抗 -CD20 的嵌合单克隆抗体已经成功用于 RA 的治疗。最近也有一项开放性试验证明利妥昔单抗也应该可以用于 PsA 的治疗。该试验纳入了 AS 或 PsA 患者 26 名，采用 BASDAI 评分，结果显示 11 名（47.8%）患者病情改善。值得注意的是，这 26 名患者中，有 23 名已经使用了 TNFi 治疗，且有 20 名 TNFi 治疗失败。
总之，目前对各类生物制剂的研发、评估和临床应用均十分活跃，这将给 PsA 患者，乃至所有风湿病患者带来新的治疗策略和新的希望。
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