空气污染是否是哮喘进展为慢性阻塞性肺疾病的危险因素？
空气污染是否是哮喘进展为慢性阻塞性肺疾病的危险因素？American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 15 August, 2016作者：Teresa To等编译：陆军总医院杨雪梅来源: 轻盈医学暴露于空气污染可以使人和动物的肺免疫防御机制受损。短期（数小时到数天）和长期（数月至数年）暴露于空气污染将不同程度的对身体产生不利影响，小到上呼吸道的轻微刺激，大到慢性肺疾病（哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD））、心脏病、糖尿病、高血压、肺癌甚至死亡的发生。研究已证实长短期暴露于细颗粒物质（PM2.5）都可以诱发全身炎症反应，从而增加患心肺疾病的风险。PM2.5是由中等空气动力学当量直径小于等于 2.5mm的颗粒物组成，它小到可以入侵体内最小的气道，并对健康产生不利影响。PM2.5主要来源于化石燃料的燃烧，例如使用燃料动力的汽车发动机、金属的冶炼和加工等。世界卫生组织评估指出，2010年死于PM2.5的人数可达到310万，约占全球伤残调整生命年（DALYs）3.1%。在加拿大，约3.2%的死亡人数与PM2.5相关， 约占总DALYs的1.58%。研究表明，急性或慢性暴露于PM2.5污染中会加重哮喘、呼吸道症状的发生以及住院率的增加。大气中O3也是空气污染来源之一，同样会对身体健康造成不利影响。WHO指出，2010年全球DALYs的0.1%是由于暴露于O3污染。而急性暴露于O3污染与肺功能减低及COPD患者住院率增加有关，慢性暴露于O3污染与COPD患者死亡率增加以及因呼吸衰竭而死亡者增加相关。加拿大政府称，已将空气污染列为加拿大主要环境问题之一。因为，目前有一半以上的加拿大人生活在空气污染水平偶尔超标的地区，即空气质量健康指数（AQHI：NO2、O3、PM2.5变化的综合测定）大于3，这个指数就意味着着轻到中度的健康风险。再过去的十年里，已有大量研究证明了空气污染与急性健康隐患的关系。研究发现，空气污染除了增加人群死亡率（AQHI每增加1个单位，人群死亡率增加1.2%），也增加疾病发生率，尤其是本身患有哮喘或/和COPD者。安大略人人口数据表明，AQHI每增加一个单位，哮喘门诊量增加6%，当日（接触空气污染峰值）住院率增加2%，急诊（ED）访问量（接触空气污染峰值第二日）增加1.3%。目前研究已很明确，与单纯哮喘或COPD患者相比，同时患哮喘与COPD者（哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（ACOS））病情加重的更为频繁、肺功能下降更快、生活质量更差。虽然空气污染已明确是哮喘、COPD恶化的危险因素，但其在ACOS病程中的作用尚不明了。本研究旨在使用流行病学人口数据研究出暴露于不同污染标记物，对哮喘患者中COPD的发展情况的不同影响。此研究中部分结果已在2015年美国胸腔学会年会上以海报形式被报道。方法该研究设在加拿大人口最多的安大略省，其居民超过1300万人。安大略省拥有主要的城市，例如多伦多地区、首都渥太华，以及多样化的乡村环境。采用队列研究，分析安大略省超过18岁或者1996年以前出生的患有哮喘的人群，不同的空气污染标记物对其COPD发病情况的不同影响。ACOS患者由各种分型组成，即：（1）诊断哮喘先于COPD；（2）诊断COPD先于哮喘；（3）两者同时诊断。本文章中研究对象是先确诊哮喘者，分析其在两种不同污染标记物（PM2.5与O3）的累积暴露下COPD的发病（或进展）风险情况。为方便起见，后文中将该亚型哮喘-慢性阻塞性肺疾病简称为ACOS。为检验ACOS和污染标记物的空间变异，同时保护受访者的匿名性，我们通过安大略省人口普查局（CD）获取整个安大略省人口数据。安大略省人口被划分为49个不同大小（从大约663平方公里到439000平方公里）、不同人口密度（每个CD大约13000人~260万人，或者每平方公里大约0.1~4150个人）的人口普查局。安大略哮喘监测信息系统（OASIS）是由安大略省政府资助建立的，所有安大略哮喘患者（210万）都需要在此登记。并且，在此登记的人都是按照标准验证通过者，即：2年内因为哮喘有过一次住院、或者有两次及以上门诊就诊而报销医疗费用者。该验证标准在0-17岁的儿童中敏感性为89%，特异度为72%，在大于18岁的成人中敏感性为84%，特异度为76%。该研究对象为OASIS中于1996年4月1日至2009年3月31日发生过哮喘事件的，大于18岁或者1996年以前出生的人群。加拿大社区健康调查结合哮喘患者在OASIS登记过的信息与加拿大社区健康调查（CCHS）中的信息，以获取其潜在危险因素（例如：吸烟史、以身体质量指数（BMI）评估的肥胖），因为这些数据在别的卫生管理系统中都是查询不到的。CCHS是一个关于12岁及以上者的横断面健康调查，从2000年到2007年每2年调查一次，之后每年一次。这种自愿的个人调查报告可通过电话或者当面收集，包括个人健康状况、健康影响因素以及行为习惯等。为保持调查结果的一致性，调查问卷采用的都是统一的问题。根据调查年份的不同，其反应率也略有不同。2010年，整个加拿大和安大略省的调查回应率分别是72.3%和70.0%。这些调查数据曾经用于健康研究，用来评估加拿大人口糖尿病和心血管疾病的负担。在本研究中使用CCHS（2000年至2010年）的多年循环数据，也就是最近几年都连续参与CCHS调查的个人的信息。纳入与排除标准本研究纳入的结局为医生确诊COPD的成人哮喘患者。COPD定义要求为：2年内因COPD有过1次住院或3次以上门诊治疗而要求医保报销者。该定义要求已经通过验证，对于35岁及以上成人的敏感性为85.0%，特异度为78.4%。为区分是事件病例而非流行病例，要求确诊COPD前5年内无哮喘及COPD病史。1996年4月1日至2009年3月31日之间发生过哮喘的18岁以上或1996年之前出生的，且在OASIS有登记记录、同时完成CCHS调查的成人，一直随访至2014年3月31日，以确定继发COPD患者（即ACOS患者）。COPD的随访观察时期为1996年4月1日至2014年4月1日，最短观察时间为5年，最长者达18年（1996年患哮喘者）。安大略省有一个覆盖所有医生、医院的保健服务系统。本研究利用该系统提供的个人健康服务索赔来统计数据。我们所需要的主要指标包括：COPD发病率及累积加重率（因为COPD而急诊（ED）就诊或住院治疗者）。所有数据来源于4个卫生管理数据库：1）安大略医保系统，包括在安大略有收费记录的所有医生服务及ED访问等，包括首诊COPD者；2）加拿大出院记录健康信息研究所，2002年以前记录了从急性期护理医院出院的主要诊断及多达15个次要诊断，2002年以后记录了主要诊断及多达24个次要诊断。3）国家门诊报告系统，包括所有医院的门诊、急诊记录；4）安大略户籍部数据库，包括以下信息：性别、出生日期、居住地邮编以及死亡时间等，当人口流动时，其居住地址及邮编等信息也会相应更改，以便我们能继续观察收集信息。而那些移出安大略省或者死亡的人口，将以他们最后一次联系时间作为结束日期的审查。这些数据库记录了所有安大略居民的信息，每个人的信息都有着唯一的健康卡号密码。卫生管理数据库这样的一个加密机制在允许检查个人健康信息的同时也起到保护个人隐私的作用。排除标准：缺乏有效健康卡号链接者；缺乏住所邮政编码者；首诊COPD年龄小于35岁者，哮喘发病前已诊断COPD者，或者同时诊断哮喘和COPD者；从哮喘发病到诊断COPD时间小于或等于2年者同样也排除在外，以减少ACOS假阳性率，因为部分COPD患者最初可能被误诊为哮喘。暴露数据 空气质量数据提供了1996年1月1日至2013年12月31日每日甚至每小时的空气污染标记物（PM2.5和O3）情况，这些数据是由安大略省49个固定现场检测器连续监测所得。仅2003年至2013年提供PM2.5的连续每小时数据。每个监测点所有空气污染数据加起来得到月污染指数最大值。虽然土地利用回归模型已用于评估空气污染暴露程度及该地居住人群的健康影响，但我们没有得到准确的全省范围内的交通数据及土地利用数据，无法将土地利用回归模型扩大利用至全省范围。因此，我们将连续固定点监测的空气污染数据应用反距离加权插值，为安大略省建立每月空气污染指标。根据平均值为安大略省每个CD划分月平均值。长期暴露值的计算是基于从没有ACOS的哮喘发病至COPD发病，或者研究结束的时间所测量的污染标记物的每日最大值。评估哮喘患者暴露于空气污染标记物中患COPD的风险度（HR）的数据统计学分析采用Cox比例风险回归分析。分别评估不同空气污染标记物（PM2.5和O3）的风险度及总的污染风险度，建立单独的PM2.5和O3回归模型，以及双污染回归模型。我们在多变量回归分析中调整了潜在的混杂因素。变量包括：哮喘首次发病年龄（每10岁年龄一个组），性别，居住乡村、社区社会经济状况（SES）、合并症、吸烟情况以及MBI。为了评估社区层面经济地位，我们收集采用了多种基于人口普查措施的一些信息（高中毕业率、单亲家庭率、政府转移率、失业率、低收入比例、需要重修房屋率）。居住乡村划分根据所属邮政编码、或者所属城市或者小于10000人的自治市来确定。合并症包括9种疾病（急性心肌梗死、心绞痛、充血性心力衰竭、糖尿病、高血压、中风、癌症）。这些疾病的国际疾病分类代码细节及定义，在在线表E1中补充。吸烟情况使用CCHS数据分类，分别为：每日、偶尔、既往、从未吸烟。BMI根据自身体格报告使用以下公式计算：BMI=体重/身高2。计算出来的BMI可划分为4个组，体重过轻（≤18.4），正常体重（>18.4,≤25.0），体重过重（>25.0,≤30.0），肥胖（>30.0）。Cox比例风险回归分析结果显示：每增加一个单位的PM2.5（10mg/m3）与O3（10ppb）,95%可信区间（CIs）增加一个风险度。本研究中所提到的比例假设满足于所有目前所有的模型。为除外合并症作为协变量而过度调整的潜在影响，额外不调整合并症再次做统计分析。结果总详见表E1中。所有统计学分析采用SAS Enterprise guide 6.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC)软件。结果 数据描述 OASIS登记册显示1996年至2009年期间，安大略省发生哮喘事件的年满18岁的人数达414568人。其中大约1.5%（n=6040）的人参与CCHS，并提供了需要的有关风险的数据。在这些CCHS参与者中，630例（10.4%）发展为COPD，并成为ACOS病例。与非ACOS组相比，ACOS组的哮喘发病年龄显著更大（59.91±12.96 比48.45±15.61，P<0.001 ）。两组中女性比例均显著高于男性（62.5% VS 67.4%，P=0.014）。另外，ACOS组合并症发生率也较非ACOS组更高，包括心绞痛、充血性心力衰竭，糖尿病，高血压，缺血性心脏病，中风，急性心肌梗死，肺和非肺癌。 PM2.5与O3的暴露情况 ACOS组与非ACOS组PM2.5（mg/m3；2003年至2013年）与O3（ppb；1996年至2013年）的平均每日最大暴露水平的平均值之间无显著的统计学差异。有关生活方式的因素（吸烟状况与BMI）可从CCHS获取数据。吸烟者与不吸烟者的空气污染标记物暴露水平无显著差异，肥胖（BMI>30）、体重过轻与健康体重之间的空气污染标记物暴露水平亦无显著差异。 暴露于污染空气与ACOS的关系 研究结果显示，在诊断COPD前，最终患ACOS者比非ACOS每年每100个人中因为哮喘或哮喘引起的相关疾病而去就诊的频率更高，尤其是急诊就诊率（ACOS：非ACOS = 42：23）和普通门诊就诊率（ACOS：非ACOS = 239:155）。讨论 这项研究发现，在调整混杂因素后，暴露于较高水平的PM2.5时，哮喘患者发展为COPD的风险将增大近3倍。尽管空气污染水平在下降，但基于大量人群的研究显示，随着时间的推移，在哮喘人群中（ACOS）随后COPD的发病增加。同时，ACOS患者的医疗机构就诊率及就诊次数也高于非ACOS者，其中包括更频繁的哮喘发作、以及和哮喘相关的疾病，其住院率、急诊就诊率及门诊就诊率均增加。虽然，有人提出了哮喘和COPD的共同的常见危险因素（如年龄、吸烟、支气管高反应性等），但是荷兰假说进一步确定了在哮喘、COPD、慢性支气管炎和肺气肿等疾病中，单气道中个体的高反应性的表达不一致，其中哮喘发展为COPD，以及COPD患者本身继续加重进展的概率更高。而能影响气道高反应的因素包括：机体本身及环境因素，环境因素即包括空气污染的暴露情况。到目前为止，有限的流行病学研究已经能确定并量化ACOS的风险因素了。我们的研究进一步证实了，长期暴露于污染的空气中会使得ACOS的发病率增加，同时使得哮喘患者进展为ACOS的几率增加。更好的了解暴露于环境污染与ACOS的风险有助于了解并制定预防肺疾病进展为COPD的预防性策略。本研究发现，虽然ACOS患者与非ACOS患者同样暴露于相似的空气污染最大水平中，但暴露于更高的PM2.5和O3水平时，发生ACOS的风险更高。在暴露于相似的空气污染水平时，由于其SES、年龄、合并症的不同其发生ACOS的风险度也不同。既往有研究表明，健康的成年人暴露于控制的空气污染中（临床试验设置中），其观察和测量的结果具有很大的变异性。这表明，在相同的环境暴露下，其影响疾病（或健康效应）的风险也具有变异性，这取决于个体的自身因素，例如：年龄、性别、早期生活暴露情况、家族史和合并症。同时，对于环境暴露的敏感度也因为个体风险情况不一致而有所变化。有研究者提出，个体的特应性、营养状况、SES和慢性压力可能影响空气污染对哮喘的影响程度。还有研究表明，在儿童期长期暴露于PM中会使得成年后易患COPD。这对研究基因--环境的相互作用以及机体对环境空气污染的反应有很重要的作用。这些研究结果有助于确定易受空气污染影响的易感人群，并针对性指定预防策略。本研究表明，那些最终发展为ACOS的哮喘患者具有更高的医疗机构就诊率及就诊次数，就诊原因包括哮喘发作及哮喘相关疾病，其住院率、急诊就诊率及门诊就诊率均增加。这种更高频率的医疗机构就诊是值得注意的，其可能作为发展为COPD的风险标志，因为这部分患者往往哮喘控制不良、哮喘发作并加重更为频繁、气道重塑并发展为固定气道疾病。除了增加医疗机构就诊率，通过既往的研究，不难想象，这些患者平时会出现更多的症状，影响他们的日常生活、减少工作时间、并降低了生活质量。这些公共健康资讯不是让人们减少户外活动，而是调整他们户外活动的时间，以避开对健康影响最大的因素（例如：避开在交通通勤时间、PM2.5处于高峰期时出行）。最近的研究已经开始探索移动健康应用程序以及实时门户网站，来告诉人们当前的空气污染水平。由于空气质量随着时间和地区区域而波动，所以这些信息可能会增加人们的自我管理意识。本研究有几个优势，包括使用大规模的人口数据、涵盖18年的时间、以及有明确的地理区域。同时还与多年来省级空气污染数据和人口调查数据项关联，以便更广泛地评估混杂因素和风险因素对哮喘患者中COPD发展的影响。在分析空气污染与COPD的关系时，还通过调整年龄、BMI等重要的健康影响因素来加强这项研究结果的可信性。本项研究虽有众多优势，但仍有一些局限性。首先，固定的环境暴露监测点的使用可能导致潜在的信息错误分类，特别是在北方大的CD区域中，监测点数量有限。但是，多个监测点收集的数据，通过回归分析以将偏差将至最小。另外，在个体健康管理数据库中，哮喘和COPD的定义虽然已通过图像抽象研究验证，但ACOS的定义尚未得到验证。目前，在健康管理数据库中尚无通过验证的ACOS定义。因此，仍可能有部分哮喘患者被误分为COPD者。研究表明，暴露于污染空气中可能增加哮喘患者气道重塑，使其发展为慢性肺疾病/固定气流受限/阻塞或COPD。我们的研究对象限定为患哮喘人群，这使我们可以评估哮喘疾病进展为COPD的概率。但是，哮喘患者在暴露于空气污染情况下可能本身就是发展为COPD的易感因素，因此可能他们本身就同时有两种疾病。我们的研究数据均来自于健康管理中心，缺乏详细的临床信息以区分ACOD的表型或充分研究ACOS的自然史。尽管如此，我们基于大样本的人群数据研究，使我们可以使用Cox回归模型针对多个潜在的混杂因素（即哮喘发作年龄、性别、SES、合并症、吸烟史及BMI）来评估COPD的风险。由于哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征越来越被普遍认识，未来的研究应该明确能通过健康管理数据库验证的ACOS定义，使其能通用于全世界，以便能更好的识别出来并研究其与其他疾病的关联性。 总之，本研究结果证明，暴露于更高水平的PM2.5和O3，使得哮喘患者发展为COPD（ACOS）的风险增加。ACOS组患者医疗机构就诊率与就诊次数更高。未来的研究中，应当考虑验证ACOS的健康管理定义，并进一步研究吸烟、肥胖、其他有风险的生活方式以及暴露于空气污染等对哮喘患者进展为COPD的影响。原文刊载于American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 15 August, 2016; 429-438点击查看Am J Respir Crit Care Med原文
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