幽门螺杆菌感染的治疗研究进展
来源：临床消化病杂志作者：和晓玫 张树荣
幽门螺杆菌（H.pylori，Hp）是人类常见的感染性疾病之一。据报道，在西方国家普通人群的感染率在20%～50%之间，在发展中国家高达80%。是多种疾病的危险因素，如胃溃疡、慢性胃炎、胃腺癌，甚至是黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤等。研究证明根除Hp可降低胃癌风险，增加溃疡治愈率，目前需联合用药尚可直接根除Hp。临床上有多种根除方案可供选择：感染的一线治疗包括：标准三联疗法[质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）+克拉霉素+阿吴西林/甲硝唑]、铋剂四联疗法（PPI+铋剂+甲硝唑+四环素）、序贯疗法（sequential therapy，SQT：PPI+阿莫西林，其次是PPI+克拉霉素+甲硝唑）和伴同疗法（PPI+克拉霉素+阿莫西林＋甲硝唑）等。2007年，美国胃肠病学学院将联合克拉霉素的三联疗法作为既往未接受过克拉霉素治疗且无青霉素过敏的人群根除的一线疗法。但近几十年来，标准三联疗法的根除率在大多数国家≤80%，在加拿大，克拉霉素耐药率从1990年的1%上升至2003年的11%，在曾经接受过克拉霉素治疗的个体中，其耐药率甚至有超过60%的报道。克拉霉素耐药可能是根除失败的主要原因。Maastricht IV共识报告在克拉霉素高耐药地区（耐药率超过15%～20%），将含铋剂和（或）不含铋的四联疗法或序贯疗法取代标准三联疗法，而克拉霉素低耐药地区亦可将四联疗法作为一线疗法。除了上述方法，高剂量PPI加上阿莫西林或替代抗生素如利福平、呋喃唑酮、左氧氟沙星，也被建议作为一种替代的一线治疗。
1 标准三联疗法的改进
1.1 四联疗法
随着标准三联疗法根除率的下降，作为一个补救方案，四联疗法具有较高的根除成功率，Shaikh等对175例Hp感染患者进行治疗，使用符合方案集（per protocol，PP）分析及意向性（intention to treat，ITT）分析对结果进行评价，发现相对标准三联疗法的根除率：PP=66%（49/74，95%CI：55～76），ITT=62%（49/79，95%CI：51～72）；四联疗法具有更高的根除率：PP=91%（102/112，95%CI： 84～95），ITT=84%：（102/121，95%CI：77～90）。虽然每经一次失败的根除治疗，后续补救治疗的Hp根除成功率就下降，但铋剂四联疗法被证明在标准三联疗法治疗失败后作为补救方案仍有高根除率（95%）。另一项研究也得出相似的结论：在标准三联疗法及左氧氟沙星三联疗法治疗失败后，铋剂四联疗法的根除率PP及ITT分别为67%、65%对于那些对青霉素过敏或曾接受大环内酯类抗生素的患者中，铋剂四联疗法也是首选。当然，使用铋剂四联疗法有较高的概率发生不良事件，如恶心、腹泻、腹痛、黑便、头晕、头痛、金属味等，但因铋剂在我国使用广泛、比较容易获得，且具有较高的根除率，可作为补救治疗方案。值得在临床推广。
1.2 SQT
SQT即应用PPI+阿莫西林治疗5d后，再使用PPI+克拉霉素+甲硝唑治疗5d。SQT目前被推荐作为一线根除Hp的替代治疗，韩国一项基于6项随机对照试验（RCTs）的Meta分析SQT的根除疗法是79.4%（ITT）及86.4%（PP），并且，SQT的Hp根除率高于标准三联疗法，95%CI：1.403～2.209），其机制可能是前5d（或7d）使用阿莫西林破坏了细胞壁上的克拉霉素流出通道，使克拉霉素的作用更有效。国外通常将SQT作为标准三联疗法失败后的补救疗法。但也有研究显示延长时间（14d）的三联疗法根除率（82.8%）高于经典序贯疗法（76.5%）。一项研究也发现：SQT与标准三联疗法的Hp根除率无明显差异，这可能与克拉霉素耐药率较高有关。SQT的疗程较长，可能会降低患者的依从性，且不适用于克拉霉素耐药率较高的地区，所以当有铋剂使用的禁忌证时可考虑使用SQT。
1.3 伴同疗法
伴同疗法即PPI联合阿莫西林、甲硝唑及克拉霉素的疗法。一项Meta分析显示：伴同疗法对根除率高于标准三联疗法。另一项Meta分析也发现：伴同疗法的根除率（90%），明显高于标准三联疗法（78%）。Maastricht IV共识建议在无铋剂可使用SQT或伴同疗法，2种疗法的根除率相似。但在克拉霉素与甲硝唑耐药的地区则以伴同疗法更有优势。但因伴同疗法因包含3种抗生素，在治疗失败后，进行补救治疗时抗生素的选择范围将减小，故除了克拉霉素及甲硝唑均耐药的地区外，不推荐作为首次治疗方案，多用于克拉霉素及甲硝唑耐药率较低的地区。
1.4高剂量疗法
研究发现，增加PPI和阿莫西林的给药剂量和（或）给药频率后根除率大于90%。阿莫西林对Hp的杀菌效果被认为是时间依赖性的，因此，增加给药频率将会更有效。其次，当胃内pH维持在3～6之间时，可有效抑制的复制。当胃内pH超过6时，Hp将不再复制，并对阿莫西林敏感。Ren等对117例Hp阳性的患者进行随机对照试验，高剂量组给药剂量为阿莫西林1g、tid及雷贝拉唑20mg、bid，对照组给予阿莫西林1g、tid及雷贝拉唑10mg、bid，经2周的治疗后，高剂量组的Hp根除率为89.8%（ITT）、93.0%（PP），明显高于对照组：75.9%（ITT）， 80.0%（PP），P＜0.05。一项来自美国的研究显示，使用埃索美拉 唑40mg、ld+阿莫西林750mg、3d，治疗14d后ITT=72.2%，PP=74.2%。Franceschi等回顾性地分析了3种治疗方法：①标准三联疗法：兰索拉挫30mg、bid，克拉霉素500mg、bid，阿莫西林1000mg、bid，疗程为7d；②高剂量疗法：兰索拉唑30mg、bid，克拉霉素500mg、bid，阿莫西林1000mg、tid，疗程为7d；③SQT：兰索拉唑30mg、bid+阿莫西林1000mg、bid治疗5d，兰索拉唑30mg bid、克拉霉素500mg bid、替硝唑500mg bid治疗5d；3种治疗方案的根除率分别是：55%、75%、73%，高剂量疗法与标准三联疗法比较差异有统计学意义，与SQT比较差异无统计学意义。当然，也有研究表明大剂量奥美拉唑及阿莫西林的疗法并未有效提高根除率，可能是受CYP2C19基因型的影响。大多数PPI通过CYP2C19酶代谢，因此 CYP2C19基因代谢型的强弱可能影响PPI的代谢。而埃索美拉唑主要通过细胞色素P450 3 A4酶代谢，可在一定程度上减少CYP2C19基因的影响。另外，除PPI、阿莫西林外，利福平、呋喃唑酮、左氧氟沙星，也被建议作为高剂量治疗替代的药物。
2 联合微生物制剂
在标准疗法的基础上加用微生态制剂（microbial ecological agent，MEA）可减少不良反应，但是否可提高Hp根除率仍有争议。一项Meta分析发现联合布拉氏酵母菌的三联疗法比起单纯使用三联疗法，除可提高Hp的根除率（4个随机对照试验，n=915，RR=l.13，95%CI：1.05～1.21），还减轻包括腹泻在内的不良反应。赵保民等的研究也说明联合益生菌可显著提高根除率，即使缩短疗程后依然有较高的根除率。一项针对85例Hp阳性患者的研究在为期1周的三联疗法（雷贝拉唑20mg bid、克拉霉素500mg bid、替硝唑500mg bid）后，随机分为4组，分别给以乳酸杆菌、布拉酵母菌、乳酸杆菌联合双歧杆菌、安慰剂1周，每周填写有关症状研究的调査问卷，为期4周，5～7周后复查感染情况，研究发现：益生菌组与安慰剂组间的根除率无明显差异，但所有益生菌组在防止不良反应方面较对照组更有优势，各益生菌组间的不良反应发生率无显著差异。联合益生菌根除Hp的机制尚不明确，可能与竞争性黏附结合位点、产生各种物质如有机酸、抑菌肽等抑制或灭活。但也有研究发现联合益生菌并不能提高根除率，可能与只有当抗生素相对无效时，益生菌产生额外效果有关。在联合益生菌方面还具有很大的研究空间，选用益生菌制剂的种类、疗程、适应证、时机等方面需进一步研究。
3 影响Hp根除率的相关因素
影响Hp根除的几个因素主要包括抗生素抗性、地理区域、患者年龄、吸烟状况、依从性、治疗时间、细菌密度、慢性萎缩性胃炎、胃酸浓度、对PPI的个体反应和CYP2C19基因多态性的存在。有研究报道：在单变量分析中，年龄、居住地区、用药、胃肠道疾病、合并症、根除史、PPI、疗程及治疗依从性与根除率相关。另外，一些潜在的慢性疾病，如糖尿病、高血压、慢性肾脏疾病、慢性肝病、慢性肺部疾病可能也与Hp的根除率有关，然而目前研究的结果不尽相同，需要进一步大样本的研究。
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