抗生素及益生菌在根除Hp的价值及选择

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根除幽门螺杆菌中的临床问题

幽门螺杆菌于1983年首次被报道，是一种定植在胃黏膜上的革兰阴性微需氧菌，是诱发消化性溃疡、慢性胃炎、胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤以及胃癌等的重要要因素。1994年国际癌症研究中心将Hp列进胃癌的I类致癌原。

由于广泛使用标准三联疗法以及其它抗HP方案，Hp对抗生素的耐药率日益升高，使Hp的根除率明显降低，给治疗带来一定困难，寻找新型治疗药物和改善治疗方案成为目前急需解决的问题。

目前，公认的幽门螺杆菌根除疗法是PPI+两种抗生素（阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、呋喃唑酮、四环素）+胶体铋的四联疗法，10~14天。

面临的问题：

◇一线方案根除率低于80%；
◇抗生素的耐药（克拉霉素20%，甲硝唑＞50%）；
◇补救方案中四环素和呋喃唑酮来源缺乏；
◇抗生素使用的副反应，进而导致患者依从性差。

几类抗菌药物耐药率对比

名称
上市年代
耐药率
甲硝唑
1959
60%~70%
克拉霉素
1991（1952）
20%~38%
左氧氟沙星
1996（1962）
30%~38%
阿莫西林
1972（1941）
1%~5%
呋喃唑酮
1961
1%~5%
四环素
1950
1%~5%

南京市第一医院Hp药敏试验结果

抗生素
敏感度
阿莫西林
88.95%
甲硝唑
40.39%
克拉霉素
73.04%
左氧氟沙星
80.64%
四环素
92.26%
呋喃唑酮
94.12%

抗生素常见不良反应

◇阿莫西林  过敏、皮疹
◇克拉霉素  口苦、失眠，心律失常，对肠道菌群影响大
◇甲硝唑/替硝唑  胃肠道反应
◇喹诺酮  胃肠道反应，心率失常，脑血管病慎用
◇呋喃唑酮  头晕、恶心，尿色橘红，饮酒致双硫仑样反应，超量可引起多发性神经炎。

以菌抑菌——益生菌在Hp根除治疗中的价值

在目前，抗生素耐药性越来越高，一线幽门螺杆菌根除率日趋下降的情况下，人们的目光逐渐聚集在了益生菌的身上。

胃并不是Hp的专属领地

1998年一项国外的研究显示，正常胃粘膜内有嗜酸乳杆菌及酵母菌定植，但密度低，仅为103 CFU/ml。2000年，Hans等研究8个Hp阳性无症状和5个健康对照的活检组织，采用16 srDNA的序列分析方法，发现胃内存在不动杆菌属、肠杆菌属、肠球菌属、丙酸杆菌属、假单胞菌属、根瘤菌属、链球菌属、葡萄菌属、口腔球菌属。

国内的王少东等研究慢性胃炎患者胃内细菌组成，Hp为优势菌，与其他5门细菌共同组成复杂的微生物区系。浦瑞雪等研究正常人胃内乳杆菌为优势菌群，Hp阳性无症状者及有症状者乳杆菌数量及比例均下降，后者更为明显。

还有一项国外的研究显示，健康状态下，以厚壁菌门、放线菌门、变形菌门和拟杆菌门为主；当Hp阳性时，胃内细菌培养以Hp为主，可达93%~97%，厚壁菌门、放线菌门及拟杆菌门数量大幅降低。

根除Hp新方法——益生菌

2004年台湾Wang一项临床试验研究，59例Hp阳性患者在餐后予以嗜酸乳杆菌La5及双歧杆菌Bb12或AB-yogurt治疗，11例Hp阳性服用牛奶作为安慰组，结果显示La5可以抑制Hp在胃黏膜的定植，降低胃黏膜中Hp的密度，减轻胃炎程度，但不能彻底根除Hp的感染。

2005年Gotteland研究了嗜酸乳酸杆菌（LB）及酵母菌加菊粉（SbI）对于Hp感染患儿的治疗作用，在圣地亚哥市挑选254名无症状儿童，将Hp阳性儿童随机化分为3组：PPI三联治疗8 d；SbI，8w；LB，8w。治疗后3组的Hp感染根除率分别为66%，12%和6.5%。

2005年，Shimbo等发现在Hp根除治疗提前7d及在治疗过程中序贯应用酪酸梭菌制剂能明显提高Hp的根除率和降低三联疗法的不良反应。国内也有研究显示，在根除时及治疗后联用酪酸梭菌片2周和4周的Hp根除率显著高于单纯三联疗法，且不良反应率较低。

2007年11项随机临床试验（1335例）符合纳入标准。三联疗法联合与未联合益生菌按意向治疗（ITT）分析的Hp根除率分别为81.8%和72.4%，总不良反应发生率分别为24.6%和38.7%。联合益生菌可有效提高三联疗法的Hp根除率，降低根除过程中的不良反应发生率。

2010年4项随机临床试验（915例）符合纳入标准。三联疗法联合与未联合布拉氏酵母菌，Hp根除率分别为80%和71%，总不良反应发生率分别为12.9%和24.3%。结论：联合布拉氏酵母菌可提高Hp根除率，降低不良反应发生率。

很多年来，世界各地在临床试验研究益生菌抗Hp根除效果和安全性方面，结果不尽相同，可能与益生菌菌种不同有关。

2016年多伦多成人幽门螺杆菌感染治疗共识中指出，对Hp感染者，不推荐在根治治疗中处于减轻不良反应目的常规加用益生菌（强烈推荐；证据治疗：低）。对Hp感染者，不推荐在根治治疗中出于增加根除率目的常规加用益生菌（强烈推荐；证据质量：低）。

Maastricht Ⅳ共识中认为，某些益生菌和益生元可降低根除治疗的副作用，是极具前景的辅助疗法。乳酸杆菌相关荟萃分析显示，研究间的同质性较低。酵母的添加对提高根除率的效果较肯定。

中国幽门螺杆菌感染处理第四次共识报告提议，益生菌可减轻或消除Hp根除治疗导致的肠道微生态失衡，但能否提高Hp根除率仍需进一步扩大证据。

益生菌如何选择？

为何不同的研究结果不同？

◇益生菌的剂型不同
◇益生菌的剂量不同
◇益生菌的组成不同
◇益生菌的疗程不同
◇Hp菌株存在差异

益生菌对Hp产生作用的机制

◇产生抑制Hp的物质
◇抑制Hp的定植
◇稳定胃黏膜屏障
◇抑制Hp感染后的炎症及免疫反应
◇提高Hp根除治疗的依从性

菌种与菌株

乳杆菌有56钟，200余株；双歧杆菌有32种，常用的有5种。美国常用嗜酸乳杆菌，日本多用长双歧杆菌，我国常用双歧杆菌/嗜酸乳杆菌，但缺乏菌对菌、株对株之间比较。菌株不同，生物效应不同，如Collado从60株具有抗酸特性的双歧杆菌中发现6株能够抑制Hp生长。同时，益生菌为株决定性，并不是种决定性，特定益生菌株的有益作用不能推至其他菌株。

关于剂型：不同剂型保质效果差别很大，胶囊效果优于片剂，片剂优于粉剂，固态优于水剂；
关于剂量：国内制剂活菌含量2万~2.5亿不等，国外制剂活菌含量远远高于国内；
关于疗程：国内外方案多为7天至3月不等，其中14天居多，多主张用于一线首次治疗；
关于用药时机：益生菌和抗生素同时服用的效果较抗生素停用后服用益生菌效果好。

益生菌制剂需注意的问题

1、选用正规厂家出产、且经国家食药监部门审批后许可上市的；

2、作为医疗机构，也应规范菌株选择等工作，才能正确应用。尽管目前对益生菌制剂提高Hp根除率看法仍不一致，且在临床应用方面亦存在诸多问题，如益生菌菌株的选择、治疗剂量和疗程以及如何与其他药物联合应用等，还缺乏统一的规范，需待未来进一步研究。但益生菌制剂在HP根除治疗方面的益处得到了大多数研究的证实。

3、益生菌由于较高的安全性被广泛应用，但对于消化道疾病较重、免疫力低下、长期应用抗生素的患者给予益生菌治疗时应慎重考虑。