遗传、膳食与微生物组对炎症性肠病肠黏膜的影响

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大量综述已论述过炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)，尤其是克罗恩病时肠道菌群成分发生的变化。然而大部分研究观察的效应是通过疾病与膳食诱导的肠道菌群成分改变间的单变量联系得出的。这些效应可能反映了许多其他相互广泛关联又被平行激活的机制，尤其是正在阐明中的与各种细菌代谢产物有关的机制。但研究进展似乎被黏膜水平上难以研究的各种因素间的相互影响所阻碍。本文中我们突出强调了以下这些需要优先考虑的因素，即：(1)宿主遗传和膳食在改变肠道菌群时所起到的作用，以及继发的代谢通路间的交叉影响；(2) 膳食脂肪含量、脂肪酸成分、肠道菌群起作用的时间和途径之间的相互依赖关系，以及细菌产生的脂肪酸的作用；(3)饮食对胆汁酸成分的作用，以及胆汁酸对肠道菌群的调节作用；(4)内源性和外源性的肠道微量营养素和代谢产物的影响；及(5)需要考虑一些能产生混杂免疫调节成分(如油和蛋白质中的抗氧化剂和植物素)的、与食物相关的毒素和化学物的影响。以上这些并非相互间排斥和独立的，文中特别强调了它们在生理学上相互关联的过程。

关键词：炎症性肠病，克罗恩病，膳食，肠道菌群，脂肪酸，黏膜，炎症

述评：人一生中肠道菌群的多样性和成分随着年龄、饮食、环境(卫生状况和地理区域)以及生活方式的改变而改变。遗传、膳食、肠道菌群及其与肠道黏膜免疫和炎症反应间的关系错综复杂，研究时很难控制其他因素而确保可比性，因此目前常常只能研究肠道菌群与某个因素之间的单变量联系。尽管如此，本文提出了在众多影响因素中需要重点关注的五大点问题，并对各点问题近年来的最新研究进展进行了详细全面的介绍。

1.宿主遗传和基因表达状态可以调节菌群识别和菌群在局部的多样性和功能的免疫机制。文中总结了目前已经发现的与内源性免疫异常、Th17淋巴细胞分化、自噬、上皮屏障功能维持以及继发免疫反应激活有关的基因。遗传改变通过抑制或促进病原微生物繁殖，继而影响了上皮-屏障的完整性、宿主肠道免疫和炎症。新的易感基因仍在不断的发现中。

2. 膳食和局部细菌抗原的免疫反应主要依靠内源性免疫系统进行维持。文中强调了肠道Tregs和Th17细胞间的失平衡对T细胞介导的炎性疾病发生的重要性，促炎的Th17 (分泌IL-17的CD+4 T细胞亚群)和抗炎(针对自身抗原和共生菌) 的Tregs是维护肠道局部环境平衡的关键，然而CD4+T细胞高度的异质性和对炎症的调节机制十分复杂，目前一种新工具，即计算机生物学和数学模型，可以通过肠道病原体免疫学建模项目(Modeling Immunity to Enteric Pathogens project, MIEP) 建立CD4+T细胞分化和功能的计算机模型。未来有望通过计算机模型系统来揭示复杂的免疫机制及其错综复杂的相互关联，并进行数字化的药物设计，展示了计算机科学向生物学和医学领域扩展的巨大潜力。

3. IBD时肠道菌群发生改变已成共识。菌群成分的改变受到遗传机制的调控，而菌群数量和种类的改变又影响了患者的临床结局，例如柔嫩梭菌的丰度下降就与CD患者需多次手术的高风险有关。不但如此，CD患者也观察到真菌和病毒的多样性改变，但目前尚无在自发性IBD小鼠上的代谢性研究。

4.文中详细介绍了膳食中的多种成分与肠道菌群之间的关系及其在动物实验中的信号通路和炎症反应机制的研究结果，这些成分包括脂肪酸(短链、中链、以及长链不饱和脂肪酸)、氨基酸(如色氨酸、谷氨酸盐)、各种水溶性和脂溶性维生素，以及食物中的植物素、乳化剂以及丁二酸对肠道菌群和疾病的影响及其机制。本文总结了短链脂肪酸(SCFA)产物和降解物与肠道菌群的复杂相互联系，各种形式的脂肪酸的特点，以及SCFAs、中链及长链脂肪酸的配体-受体反应、调节基因的表达、激活的信号分子通路以及抗炎/抑炎作用。脂肪组织具有促炎作用，皮下脂肪和内脏脂肪在基因调节和炎症通路上均存在明显差别。SCFAs-FFA2/GPR43的相互作用可介导脂肪组织中瘦素调节体重、饥饿和体温。单一不饱和脂肪酸(油脂)和多聚不饱和脂肪酸联合应用可用于炎性疾病的治疗。长链多聚不饱和脂肪酸(LCPUFAs)的omega-3家族可直接来源于鱼油，介导亚油酸(ALA)、EPA和DHA产生，通过激活不同通路和特异性结合受体抑制炎性介质。对人类的研究支持遗传背景、膳食LCPUFA摄入、血浆/组织脂肪酸和菌群之间存在相互作用。此外，色氨酸作为存在于鱼和蔬菜中的必须氨基酸，通过AhR调节上皮和免疫。谷氨酸盐可介导黏膜代谢，补充谷氨酸盐可降低厚壁菌：拟杆菌的比例。动物和人类的复合维生素B主要来源于肠道菌群。肠道和所有免疫细胞都富含VDR，参与了IBD的发病和实验性IBD的严重性。人类胆汁酸池的大小和成分也是菌群结构的重要调节因素。

本文的大部分研究结果来自动物实验研究的单一营养成分对肠道菌群影响的机制。然而一些膳食介导的信号通路的相互作用，可能将不断发现新的膳食/菌群驱动的炎症机制。肠道菌群依赖于宿主遗传。本文最后提出，为了将实验结果转化到可用于临床的、适合IBD患者的膳食推荐和剂量，膳食应当被看作为“整体”和所有个体的总和来进行研究和指导临床。